Die kleinste Tablette ist schon zu viel !

Wenn ich eine Tablette Citalopram 20 mg verordne, blockiere ich damit rund 80 Prozent aller Serotonin-Transporter im Gehirn. Erhöhe ich auf 40 mg — die doppelte Dosis —, komme ich auf 86 Prozent. Sechs Prozentpunkte mehr für die doppelte Menge Wirkstoff. Und wenn ich wieder herunter will? Die kleinste Tablette, die es gibt, sind 10 mg. Die blockiert noch über 70 Prozent.

Darum geht es in diesem Beitrag: Fast alle unsere Psychopharmaka sind so dosiert, dass schon die kleinste erhältliche Tablettenstärke den Zielrezeptor nahezu absättigt. Nach oben haben wir jede Menge Spielraum, den wir nicht brauchen. Nach unten haben wir fast keinen — obwohl wir ihn dringend bräuchten: beim Eindosieren bei empfindlichen Patienten, in der Gerontopsychiatrie und vor allem beim Absetzen.

Ich gehe die Rezeptorbindungsstudien durch, erkläre, warum es so gekommen ist, und sage am Ende, welche Wirkstärken ich herstellen würde, wenn ich es entscheiden dürfte.

Das Gesetz der Massenwirkung

Ein Medikamentenmolekül und ein Rezeptor verhalten sich wie Schlüssel und Schloss — aber es gibt nur eine endliche Zahl von Schlössern. Ist wenig Wirkstoff da, findet fast jedes Molekül ein freies Schloss. Je voller es wird, desto mehr Moleküle laufen ins Leere. Das ist das Massenwirkungsgesetz, und mathematisch führt es zu einer Hyperbel: erst steil, dann Plateau. Wer sich an die Michaelis-Menten-Gleichung aus der Enzymkinetik erinnert, kennt die Kurvenform.

Das ist keine Theorie, das lässt sich am Menschen messen. Mit der Positronen-Emissions-Tomographie und einem radioaktiv markierten Liganden, der an denselben Rezeptor bindet wie das Medikament: einmal ohne, einmal mit Medikament messen, die Differenz ist die Rezeptorbesetzung.

Die entscheidende Arbeit dazu stammt von Jeffrey Meyer aus Toronto, 2004 im American Journal of Psychiatry. 77 Probanden, Tracer war C-11-DASB, gemessen wurde der Serotonin-Transporter nach vier Wochen Behandlung mit Citalopram, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin oder Venlafaxin.

Bemerkenswert ist, wo die Musik spielt: zwischen null und fünf Milligramm. Bei 0,4 mg — einem Fünfundzwanzigstel einer Tablette — sind schon 10 Prozent der Transporter blockiert. Bei 3,4 mg ist die Hälfte besetzt. Bei 10 mg, der kleinsten Tablette, sind wir bei 72 Prozent, bei 20 mg bei 80, bei 40 mg bei 86.

Der gesamte zugelassene Dosisbereich von 10 bis 40 mg liegt also im flachen Teil der Kurve. Die ganze interessante Pharmakologie — der komplette Bereich von null bis 70 Prozent Besetzung — findet unterhalb der kleinsten Tablette statt. Und dafür gibt es keine Darreichungsform.

Venlafaxin: 37,5 mg sind keine niedrige Dosis

Meyer hat in derselben Arbeit gezeigt: 75 mg Venlafaxin retard blockieren rund 80 Prozent des Serotonin-Transporters. Achtzig Prozent — bei der Dosis, die in vielen Praxen als „Anfangsdosis, damit fangen wir mal vorsichtig an“ gilt.

Die kleinste retardierte Tablette, 37,5 mg, liegt rechnerisch bei etwa 75 Prozent. Ich sage bewusst „rechnerisch“: Direkt gemessen wurde vor allem der 75-mg-Punkt, den Rest muss man aus der Kurve interpolieren. Die Größenordnung ist aber eindeutig — 37,5 mg sind keine homöopathische Anfangsdosis, das sind drei Viertel der maximal erreichbaren serotonergen Wirkung.

Und jetzt der Punkt, der mich wirklich stört: Wir dosieren Venlafaxin routinemäßig auf 150, auf 225, manche bis auf 375 mg — was in meinen Augen viel zu viel ist. Von 37,5 auf 375 mg, also die zehnfache Dosis, gewinne ich am Serotonin-Transporter etwa zehn Prozentpunkte. Das ist pharmakologisch fast nichts.

Was hohe Venlafaxin-Dosen tatsächlich tun, ist etwas anderes: Sie greifen am Noradrenalin-Transporter an. Ryosuke Arakawa hat das 2019 mit einem NET-Tracer gemessen. Im Dosisbereich von 37,5 bis 300 mg stieg die Noradrenalin-Transporter-Besetzung von 8 auf 61 Prozent — und erst ab 150 mg war der Unterschied statistisch überhaupt fassbar.

Venlafaxin ist bei niedriger Dosis also ein SSRI und wird erst bei hoher Dosis zum SSNRI. Das steht so in jedem Lehrbuch. Legt man die Kurven aber übereinander, sieht man erst, wie extrem die Aufspreizung ist: Die serotonerge Wirkung ist bei der kleinsten Tablette fertig, die noradrenerge fängt da gerade erst an.

Beim Herunterdosieren war früher bei 37,5 mg Schluss, denn Retardtabletten darf man nicht teilen. Seit Februar 2026 gibt es Venlafaxin immerhin als Lösung zum Einnehmen (Zaredrop®, 75 mg/ml) — damit sind auch niedrigere Dosen möglich. Zu beachten ist dabei, dass es sich um eine schnell freisetzende Form handelt: Die Fachinformation setzt 37,5 mg der Lösung zweimal täglich mit 75 mg Retardkapsel einmal täglich gleich.

Mirtazapin — und was dabei nicht passiert

Bei Mirtazapin lohnt sich zuerst ein Blick auf das, was nicht passiert. Die untere Linie ist der Serotonin-Transporter, und sie bleibt bei null — in jeder Dosis. Mirtazapin ist kein Wiederaufnahmehemmer, es hat am SERT praktisch keine Affinität.

Das ist eine der häufigsten Verwechslungen in der Psychopharmakologie, und die Nomenklatur ist mitschuld: NaSSA heißt ausgeschrieben „noradrenergic and specific serotonergic antidepressant“. Da steht Serotonin drin — nur eben nicht Transporter. Mirtazapin wirkt über Blockade: von α2-Rezeptoren, von 5-HT2 und 5-HT3, und vom Histamin-H1-Rezeptor. Das klassische Modell nimmt an, dass die Blockade der α2-Heterorezeptoren die Serotoninfreisetzung steigert und diese dann bevorzugt an 5-HT1A ankommt. Ganz unumstritten ist das nicht: Millan fand 2000 per Mikrodialyse, dass Mirtazapin die frontokortikale dopaminerge und die kortikolimbische adrenerge Transmission verstärkt, die serotonerge aber nicht.

Der klinisch entscheidende Rezeptor ist hier der Histamin-H1-Rezeptor — der, der müde macht und den Appetit steigert. Hiroyuki Sato hat 2013 gesunden Probanden eine einzige Tablette Mirtazapin 15 mg gegeben und danach mit C-11-Doxepin die H1-Besetzung im Kortex gemessen: 80 bis 90 Prozent. Nach einer einzigen Tablette. Und 15 mg ist die kleinste Stärke, die es gibt.

Damit erklärt sich eine Beobachtung, die viele aus dem Alltag kennen: dass 7,5 mg Mirtazapin oft müder machen als 30 mg. Die H1-Blockade ist bei 7,5 mg schon fast vollständig, nach oben lässt sich kaum noch etwas draufsetzen. Was mit steigender Dosis dazukommt, ist die α2-Blockade und damit eine zunehmend noradrenerge, eher aktivierende Komponente.

Ich will an dieser Stelle ehrlich sein: Ein sauberer Head-to-head-Vergleich der Sedierung bei 7,5 versus 30 mg fehlt. Es ist eine klinische Beobachtung mit gutem Rezeptor-Argument, kein belegter Endpunkt.

Für die Praxis heißt es trotzdem: Wer Mirtazapin nur zum Schlafen einsetzt, braucht keine 15 mg. Er bräuchte 3,75 oder 7,5. Immerhin gibt es hier eine Lösung mit 15 mg pro Milliliter — nur verordnet sie fast niemand.

Antipsychotika: das therapeutische Fenster ist schmal

Bei den Antipsychotika ist die Datenlage noch besser, weil dort seit den Neunzigern ein sauber definiertes therapeutisches Fenster existiert.

Shitij Kapur hat 2000 in einer doppelblinden PET-Studie an 22 ersterkrankten Patienten mit Haloperidol gezeigt: Ab 65 Prozent D2-Besetzung steigt die Wahrscheinlichkeit für ein klinisches Ansprechen deutlich. Ab 72 Prozent kommt die Prolaktinerhöhung. Ab 78 Prozent kommen extrapyramidale Nebenwirkungen und Akathisie. Das Fenster ist also erstaunlich schmal — etwa 65 bis 78 Prozent.

Aripiprazol: die 5-mg-Tablette ist eine hohe Dosis

Lawrence Kegeles hat 2008 mit F-18-Fallyprid gemessen: 2 mg Aripiprazol ergeben 71,6 Prozent D2-Besetzung. Zwei Milligramm liegen damit schon mittendrin im therapeutischen Fenster. Bei 40 mg sind es 96,8 Prozent. David Mamo fand 2007, dass selbst die niedrigste in seiner Studie verwendete Dosis von 10 mg bereits 85 Prozent erreichte.

Die kleinste Tablette, die es in Deutschland gibt, sind 5 mg. Rechnerisch sind das rund 86 Prozent Besetzung — also oberhalb der Nebenwirkungsschwelle, bevor man überhaupt angefangen hat. Die Wirkschwelle von 65 Prozent wäre rechnerisch schon bei etwa 1,5 mg erreicht. Bei Aripiprazol rettet uns die Lösung mit 1 mg pro Milliliter — aber wer verordnet die schon außerhalb der Kinder- und Jugendpsychiatrie?

Risperidon: so sieht gute Granulierung aus

Und jetzt das Gegenbeispiel, das man auch mal loben muss: Risperidon.

Die PET-Daten: 2 mg ergeben 66 Prozent D2-Besetzung, 4 mg 73 Prozent, 6 mg 79 bis 82 Prozent. Die Sechs-Milligramm-Dosis, die jahrelang als Standard galt, liegt also bereits über der EPS-Schwelle — Nyberg hat 1999 genau deshalb gefordert, mit 4 mg zu starten statt mit 6.

Entscheidend ist aber die Liste der verfügbaren Wirkstärken: 0,25 — 0,5 — 1 — 2 — 3 — 4 — 6 mg, plus eine Lösung mit 1 mg pro Milliliter. Bei 0,25 mg liegt die Besetzung rechnerisch bei rund 23 Prozent, bei 0,5 mg bei 36 Prozent. Das sind Wirkstärken deutlich unterhalb der Wirkschwelle.

Damit lässt sich sauber eindosieren, sauber ausschleichen, und in der Gerontopsychiatrie vernünftig arbeiten. Es geht also. Es ist nicht unmöglich. Es wird nur bei fast allen anderen Substanzen nicht gemacht.

Warum das Absetzen am Ende so weh tut

Mark Horowitz und David Taylor haben 2019 in Lancet Psychiatry genau diese Kurven genommen und durchgerechnet, was beim klassischen linearen Ausschleichen passiert. Also: Citalopram von 20 auf 15, dann auf 10, dann auf 5, dann auf null. Jedes Mal minus fünf Milligramm — gleichmäßig, wirkt sehr vernünftig.

Ist es aber nicht. In Rezeptorbesetzung übersetzt:

• Von 20 auf 15 mg: minus 3 Prozentpunkte
• Von 15 auf 10 mg: minus 6 Prozentpunkte
• Von 10 auf 5 mg: minus 13 Prozentpunkte
• Von 5 auf 0 mg: minus 58 Prozentpunkte

Der letzte Schritt ist zwanzigmal so groß wie der erste. Und es ist exakt der Schritt, bei dem Patientinnen und Patienten sagen, dass es nicht geht.

Selbst von 2,5 mg — einer geviertelten kleinsten Tablette — auf null sind es noch 43 Prozentpunkte. Von 1,25 mg auf null immer noch 28. Das ist mehr als der gesamte Weg von 40 mg auf 5 mg.

Die Konsequenz von Horowitz und Taylor: nicht die Dosis in gleichen Schritten reduzieren, sondern die Wirkung. Also hyperbolisch. Für Citalopram, wenn man pro Schritt zehn Prozentpunkte Besetzung abbauen will, wäre das die Reihe 20 — 9,1 — 5,4 — 3,4 — 2,3 — 1,5 — 0,8 — 0,4 — null.

Und damit sind wir beim Kern: Diese Dosen gibt es nicht. Nicht als Tablette, nicht annähernd. 0,4 mg Citalopram sind ein Vierzigstel der kleinsten Tablette. Selbst mit Tropfen wird das fummelig.

Wir haben also eine pharmakologisch sehr gut begründete Absetzstrategie — und keine Darreichungsformen dafür. Das ist kein Wissensproblem. Das ist ein Herstellungsproblem.

Warum ist das so gekommen?

Drei Gründe, glaube ich.

Erstens die Logik der Zulassungsstudien. Ein Hersteller muss zeigen, dass sein Präparat besser wirkt als Placebo. Er hat keinerlei Interesse daran, die minimal wirksame Dosis zu finden — sondern die Dosis, mit der der Wirksamkeitsnachweis am sichersten gelingt. Und das ist eine Dosis am oberen Rand. In Zulassungsprogrammen dosiert man sich nach oben, nicht nach unten. Die Rezeptorbesetzungsdaten kamen meist erst Jahre nach der Zulassung.

Zweitens fehlt jedes wirtschaftliche Interesse an kleinen Wirkstärken. Eine 2,5-mg-Citalopram-Tablette müsste zugelassen, produziert, gelagert und vertrieben werden — für ein Präparat, das längst generisch ist und ein paar Cent kostet. Es gibt niemanden, der davon profitiert. Ausschleichen ist kein Geschäftsmodell.

Drittens wurde das Problem erst spät benannt. Die PET-Daten liegen seit den Neunzigern und frühen Zweitausendern vor. Dass daraus eine Konsequenz für die Darreichungsformen folgt, ist im Wesentlichen erst mit der Absetz-Debatte ab etwa 2019 breit diskutiert worden.

Sind die Nachfolgesubstanzen besser?

Teilweise ist es besser geworden — aber wirklich nur teilweise. Und man muss beim Vergleich aufpassen: Bei einem Enantiomer-Nachfolger halbiert sich die Milligrammzahl automatisch, weil das unwirksame Enantiomer wegfällt. Eine kleinere Zahl auf der Packung ist deshalb noch keine kleinere Dosis.

• Eszopiclon (in Deutschland seit 2021 als Lunivia) gibt es in 1, 2 und 3 mg, Zopiclon in 3,75 und 7,5 mg. Rechnet man das S-Enantiomer um, entspricht 1 mg Eszopiclon etwa 2 mg Zopiclon — das ist auch nach Korrektur echte Granularität und ein Fortschritt.
• Escitalopram ist auf dem Papier halb so hoch dosiert wie Citalopram — aber 5 mg Escitalopram entsprechen 10 mg Citalopram. Relativ zum Rezeptor hat sich nichts geändert. Ein Scheinfortschritt.
• Desvenlafaxin ist seit 2022 in Deutschland auf dem Markt, in 50 und 100 mg. Es ist kein Enantiomer, sondern der aktive Metabolit O-Desmethylvenlafaxin. Pharmakokinetisch ist das sauberer, weil die CYP2D6-Variabilität wegfällt. Bei der Granularität hat sich aber nichts verbessert: Es gibt nichts unter 50 mg. Kein Fortschritt beim Ausschleichen.
• Cariprazin gibt es in 1,5 / 3 / 4,5 / 6 mg — feiner abgestuft als viele ältere Substanzen, aber unterhalb von 1,5 mg ist auch hier Schluss.

Welche Wirkstärken ich herstellen würde

Wenn ich es entscheiden dürfte, würde ich für jede Substanz mindestens zwei Wirkstärken unterhalb der heutigen kleinsten Tablette verlangen — und zwar halbierend, nicht linear.

Die Logik dahinter ist einfach: Jeder Schritt halbiert die Dosis. Bei einer hyperbolischen Kurve entspricht eine Halbierung im unteren Bereich ungefähr einem gleich großen Abbau an Rezeptorbesetzung. Mit drei zusätzlichen Wirkstärken bekommt man also ein brauchbares Ausschleichraster — ohne dass Dutzende neuer Stärken nötig wären.

Und zweitens: Jede dieser Substanzen sollte es auch als Lösung geben. Für Risperidon, Aripiprazol, Mirtazapin, Citalopram, Escitalopram und inzwischen auch Venlafaxin gibt es sie. Für Duloxetin und die Retard-Antipsychotika gibt es sie nicht — und genau dort bräuchte man sie am dringendsten, weil Retardformen nicht geteilt werden dürfen.

Das wäre regulatorisch machbar. Risperidon beweist es seit Jahrzehnten.

Was heute schon geht

Bis das jemand ändert, bleiben vier Wege:

1. Lösungen und Tropfen verordnen. Sie existieren, sie sind erstattungsfähig, und sie lösen das Problem für einen Teil der Substanzen komplett.
2. Teilen — aber nur, was teilbar ist. Nicht-retardierte Tabletten mit Bruchrille, mit einem ordentlichen Tablettenteiler. Retardformen und Filmtabletten ohne Bruchrille: Finger weg.
3. Rezeptur über die Apotheke. Kapseln mit individueller Wirkstärke sind herstellbar. Sie kosten etwas, aber bei schwierigen Absetzverläufen ist es das wert.
4. Zeit statt Dosis. Wenn die Schritte nach unten nicht kleiner werden können, müssen die Intervalle länger werden. Vier Wochen pro Schritt sind im unteren Bereich eher das Minimum.

Und weil das erfahrungsgemäß kommt: Ich sage hier nicht, dass Antidepressiva schlecht sind oder dass wir zu viel verordnen. Ich sage, dass wir sie mit einem Werkzeugkasten verordnen, dem die kleinen Schraubenschlüssel fehlen. Die Substanzen sind gut. Die Dosisstufen sind es nicht.

Wenn Du Erfahrungen mit dem Ausschleichen im Grenzbereich hast — Rezepturkapseln, Tapering Strips, Tropfen —, schreib sie mir in die Kommentare. Genau da fehlt uns systematisches Wissen am meisten.

Quellen

Serotonin-Transporter

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Venlafaxin und Noradrenalin-Transporter

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Mirtazapin

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• Smith DF, Stork BS, Wegener G, et al. Receptor occupancy of mirtazapine determined by PET in healthy volunteers. Psychopharmacology 2007;195:131–138. doi:10.1007/s00213-007-0877-x
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Antipsychotika und Dopamin-D2-Rezeptor

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Dosis-Wirkung und Ausschleichen

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• Horowitz MA, Taylor D. The Maudsley Deprescribing Guidelines. Wiley, 2024.

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Alle Abbildungen in diesem Beitrag sind eigene Darstellungen auf Basis der publizierten Zahlenwerte, keine Reproduktionen der Originalabbildungen. Die Angaben zu verfügbaren Wirkstärken beziehen sich auf Deutschland, Stand Juli 2026.

Dieser Beitrag ersetzt keine individuelle ärztliche Beratung. Verändere die Dosis Deiner Medikamente nicht eigenmächtig, sondern sprich vorher mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt.