Was können Phasenprophylaktika?

Phasenprophylaktika wie Lithium, Carbamazepin, Valproat und andere verhindern und lindern in einem Zeitfenster von mehreren Jahren depressive, manische und submanische Phasen. Das ist es, was man von ihnen erwarten kann. In meinem Buch habe ich dies so dargestellt:

Was können Phasenprophylaktika nicht?

Phasenprophylaktika wie Lithium, Carbamazepin, Valproat und andere können nicht die Stimmung im Verlaufe eines Tages oder einer Woche stabilisieren. Dies erhoffen sich zwar ebenso viele Behandler:innen wie Patient:innen, das funktioniert aber leider nicht. Daher ist der Begriff „Stimmungsstabilisierer“ auch irreführend. Ich bin ja sonst ein großer Freund der einfachen Sprache, aber in diesem Fall ist Stimmungsstabilisierer schlechter als das richtige und präzise Phasenprophylaktika. Also soll man das letztere Wort verwenden. 

Wollte ich nur noch mal gesagt haben.

Copyright

Die Grafik ist ein Auszug beziehungsweise eine auszugsweise Vorabveröffentlichung des Werks „Psychopharmakotherapie griffbereit“ von Dr. Jan Dreher, © Georg Thieme Verlag KG. Die ausschließlichen Nutzungsrechte liegen beim Verlag. Bitte wenden Sie sich an permissions@thieme.de, sofern Sie den Beitrag weiterverwenden möchten.

Midazolam

• wird überwiegend in der Anästhesie und Notfallmedizin verwendet
• ist ein Benzodiazepin mit einer sehr kurzen Halbwertszeit von ca. 1,5 – 2,5 Stunden
• kann im Notfall als Nasenspray verabreicht werden
• wird im Notfall bei Erwachsenen mit 10 mg dosiert, wobei 5 mg pro Nasenloch appliziert werden
• fällt in Einheiten von mehr als 15 mg je abgeteilter Einheit unter die Betäubungsmittel

In der Anästhesie wird Midazolam gerne zur Prämedikation vor Operationen, auf Intensivstationen zur Dauersedierung oder zusammen mit Ketamin im Rahmen von Narkosen verwendet. Im Rettungsdienst wird es schon länger zur Behandlung von Krampfanfällen gegeben. Gerade hier ist eine nasale Gabe über einen Zerstäuber sehr praktisch, da es während eines Krampfanfalles schwierig ist, einen intravenösen Zugang zu legen. In den letzten Jahren hat Midazolam als nasale Gabe eine zusätzliche Nische gefunden. Auch bei einem psychiatrisch bedingten akuten Erregungszustand kann man Midazolam gut nasal applizieren. Es führt in dieser Situation zu einer zügigen Sedierung und Entaktualisierung. Die nasale Gabe ist gerade im Rahmen einer Zwangsmedikation für Behandler und Patienten sicherer als die intravenöse Gabe.

Pharmakologie

Midazolam ist ein kurzwirksames Benzodiazepin. Wenn es – wie hier beschrieben – im Rahmen der Sedierung bei akutem Erregungszustand nasal verabreicht wird, umgeht man den first-pass-Effekt. Die Wirkung tritt oft bereits nach wenigen Minuten ein.

Fallbeispiel

Der aus Vorbehandlungen gut bekannte 35 jährige Herr M. leidet seit einigen Jahren unter einer drogeninduzierten Psychose. Unter Drogenintoxikationen kam es in der Vergangenheit immer wieder zu ausgeprägten Erregungszuständen, teilweise mit fremdaggressivem Verhalten. Aktuell wird Herr M. von der Polizei auf der Rechtsgrundlage eines PsychKG´s zur Klinik gebracht. Er ist mit Handschellen fixiert, dennoch im Rahmen eines akuten Erregungszustandes nur schwer zu halten. In gesunden Zeiten hat der Patient eine Patientenverfügung erstellt, in der er dem Einsatz von Midazolam Nasenspray zu Sedierung in solchen Situationen zugestimmt hat. Darauf angesprochen stimmt er auch jetzt der Gabe von Midazolam Nasenspray zu. Der Dienstarzt nimmt sich eine Ampulle Midazolam mit 15 mg Midazolam in 3 ml Injektionslösung und zieht sie unverdünnt in eine 5 ml Spritze auf, so dass in der Spritze nun 15 mg Midazolam sind. An der Spitze der Spritze bringt er einen Mikrozerstäuber zur Vernebelung des Wirkstoffes mit darunterliegendem Schaumstoffkonus (Mucosal Atomization Device, MAD) an. Er gibt in jedes Nasenloch des Patienten einen Milliliter, entsprechend 5 mg pro Seite, dabei hält er das andere Nasenloch zu und bittet den Patienten, einzuatmen. Danach verbleibt ein Milliliter, entsprechend 5 mg Midazolam in der Spritze. Diese Dosis könnte bei unzureichender Wirkung nach einigen Minuten nachgegeben werden. Nach 5 Minuten beruhigt sich der Patient sichtlich und eine weitere nasale Medikamentengabe ist nicht erforderlich. Nach einem geordneten Aufnahmegespräch nimmt der Patient eine weitere Medikation oral ein, hierunter auch Lorazepam, das zu wirken beginnt, bevor der Effekt des recht kurzwirksamen Midazolams ganz abgeklungen ist.

In oben beschriebenen Fall ist die Rechtsgrundlage der Verabreichung die Freiwilligkeit. Je nach Bundesland gibt es sehr unterschiedliche Rechtsgrundlagen für Zwangsmedikationen. Ist eine Rechtsgrundlage für eine Zwangsmedikation vorhanden und ist die Indikation gegeben, ist die Gabe von Midazolam nasal eine gut handhabbare, sichere, zügig wirksame und effektive Behandlung.

Dosierung

• Erwachsene: 10 mg Midazolam nasal, auf beide Nasenlöcher verteilen.
• Maximale Menge 1–2 ml pro Nasenloch pro Gabe. Bei größeren Mengen fraktionierte Gabe.
• Bei unzureichender Wirkung kann nach einigen Minuten eine weitere Gabe Midazolam in geeigneter Dosis erfolgen.

Nebenwirkungen

Eine schnelle Sedierung mit Midazolam kann im Einzelfall auch zu einer Übersedierung, schlimmstenfalls mit einem reduzierten Atemantrieb einhergehen. In diesem Fall ist die Gabe des Benzodiazepinantagonisten Flumazenil (z.B. Anexate®) möglich. Nach der Gabe von Midazolam nasal kann es für einige Minuten zu einer lokalen Reizung der Nasenschleimhaut kommen. Die Patienten berichten dann ein Brennen in der Nase. Dagegen ist Lidocain-Spray wirksam.

Mein persönliches Fazit

Die nasale Gabe von Midazolam ist selbst in unruhigen Situationen einfach. Es besteht sowohl für den Patienten als auch für die Behandler ein deutlich niedrigeres Verletzungsrisko im Vergleich zu einer i.v. Medikation mit einer scharfen Nadel. Da der first-pass-Effekt umgangen wird ist die Bioverfügbarkeit gut und es kommt zu einem schnellen Wirkungseintritt, oft nach etwa 5 Minuten. Ich habe Midazolam inzwischen in mehreren psychiatrischen Notfällen mit Erfolg eingesetzt und empfehle Behandlungsteams im Rettungsdienst und in psychiatrischen Kliniken, mit dieser Behandlungsoption Erfahrungen zu sammeln.

Habt ihr Erfahrung mit Midazolam nasal im Notfall? Schreibt sie gerne hier in die Kommentare!

Literatur

Wanka, Medikamente im Rettungsdienst (ISBN 978–3–13–240087–0), © 2016 Georg Thieme Verlag KG

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Dieser Beitrag ist ein Auszug beziehungsweise eine auszugsweise Vorabveröffentlichung des Werks „Psychopharmakotherapie griffbereit“ von Dr. Jan Dreher, © Georg Thieme Verlag KG. Die ausschließlichen Nutzungsrechte liegen beim Verlag. Bitte wenden Sie sich an permissions@thieme.de, sofern Sie den Beitrag weiterverwenden möchten.

Wie das Deutsche Ärzteblatt hier berichtet, ist die prophylaktische Gabe von Haloperidol auf Intensivstationen nicht geeignet, die Entwicklung eines Delirs zu verhindern. Zwischen 30% und 80% aller Patienten auf Intensivstationen entwickeln ein Delir. Daher stellt sich die Frage, ob das in der Therapie des Delirs wirksame Haloperidol einen schützenden Effekt hat. Dies untersuchten niederländische Wissenschaftler in einer multizentrischen Studie, deren Ergebnisse im JAMA veröffentlicht worden sind. Das Ergebnis lautet leider, dass Haloperidol keinen prophylaktischen Effekt hat. Das Paper kann als PDF kostenlos hier geladen werden.

Was hat sich bislang bewährt in der Delirprophylaxe auf Intensivstationen?

• Für gute Orientierung sorgen: Den Patienten immer wieder sagen, wo sie sind, was gerade geschieht, was gemacht wird.
• Sicherstellung der Versorgung mit Brille und Hörgerät
• Besuch durch Familienangehörige
• Tag/Nachtrhythmus möglichst erhalten
• Frühe Mobilisierung
• Ausreichend Flüssigkeitszufuhr
• Keine vermeidbare anticholinerge Medikation
• Bei älteren Patienten: Möglichst keine Benzodiazepine
• Keine unnötige Sedierung
• Sparsame Medikation, insbesondere Vorsicht mit ß-Blockern, Digitoxin, Diuretika, Kortikoiden, NSAR, Metoclopramid, H2-Blockern, Cephalosporinen, Gerase-Hemmen und Aminoglykosiden (Quelle)

Über die richtige Behandlung des Delirs gibt es zum einen sehr unterschiedliche Meinungen, zum anderen viel Unsicherheit. Das liegt unter anderem daran, dass unterschiedliche Delirursachen bei unterschiedlichen Patienten ganz unterschiedlich behandelt werden müssen. Hierbei spielt es eine Rolle, ob ein hypoaktives oder ein hyperaktives Delir vorliegt. Auch das Alter des Patienten spielt eine große Rolle. Hierauf möchte ich in diesem kurzen Artikel eingehen, in dem ich beschreibe, wie sich die Therapie eines jungen Patienten im Alkoholentzugsdelir von der Therapie eines älteren Menschen im hypoaktiven Delir unterscheidet.

Einleitung

Es gibt sehr unterschiedliche Delirursachen.

• Beim jungen Menschen tritt im psychiatrischen Krankenhaus am häufigsten das Alkoholentzugsdelir auf.
• Bei älteren Menschen sieht man häufig:
  • Delir durch Exsikkose
  • Postoperatives Delir
  • Delir durch anticholinerge Medikation

Auch die Erscheinungsformen des Delirs sind unterschiedlich, für gewöhnlich wird in das hypoaktive und das hyperaktive Delir eingeteilt, je nachdem, welche psychomotorische Aktivität vorliegt.

Therapiegrundsätze

• Beim Delir gibt man immer ein Neuroleptikum, um das Delir ursächlich zu behandeln. Traditionell wird Haloperidol eingesetzt, hiermit bestehen auch die mit Abstand meisten Erfahrungen. Alternativ kann man auch Risperidon oder ein anderes atypisches Neuroleptikum geben. Der klinischen Erfahrung nach funktioniert Risperidon gut. Randomisierte Vergleichsstudien zwischen Haloperidol und Risperidon gibt es nicht. Es wird wohl auch nie welche geben, denn Patienten im Delir sind nicht zustimmungsfähig zu einer Studie. Insofern müsste man nicht randomisierte Beobachtungsstudien durchführen.
• Bei hyperaktiven Delirien sowie bei Alkoholentzugsdelirien gibt man in der Regel auch ein sedierendes Medikament wie ein Clomethiazol oder ein Benzodiazepin.
• Beim Delir des älteren Menschen sind Benzodiazepine zumindest umstritten, im Zweifel sogar wirklich kontraindiziert. Wenn ein älterer Mensch ein anticholinerges Delir hat, soll man kein Diazepam geben, da Diazepam eine gewisse anticholinerge Komponente hat. Wenn man in dieser Situation ein Benzodiazepin geben will, dann besser Lorazepam.

Das Alkoholentzugsdelir des jungen Menschen

Junge Menschen im Alkoholentzugsdelir vertragen Haloperidol oft ganz gut. In den hier üblichen Dosierungen von 3-0-3-0 mg bis 5-0-5-0 mg pro Tag treffen sich oft eine schnelle und verlässliche Wirkung mit einer akzeptablen Verträglichkeit.

Zusätzlich gibt man in der Regel Clomethiazol (z.B. DistraNeurin®) nach Bedarf. Alternativ kann man Diazepam, Lorazepam oder Clonazepam geben. 

Beispielmedikation Junger Patient im Alkoholentzugsdelir:

• Haloperidol 5-0-5-0 mg
• Clomethiazol bei Bedarf. In der Regel gibt man 2-4 Kapseln zu Beginn, bei ausbleibender Wirkung innerhalb von 30-60 Minuten erneut 2 Kapseln, aber nicht mehr als 8 Kapseln innerhalb von 2 Stunden. Dann weiter nach Bedarf, maximal 24 Kapseln pro Tag. Ältere Patienten und japanische Patienten erhalten niedrigere Dosierungen.

Das hypoaktive Delir unterschiedlicher Ursachen des älteren Patienten

Für ältere Patienten wären diese Dosierungen sicher zu hoch, man würde eher 2-0-2-0 mg Haloperidol pro Tag geben. Aber gerade in der Gerontopsychiatrie bietet es sich an, nicht Haloperidol, sondern ein verträglicheres atypisches Neuroleptikum wie Risperidon 0,5-0-0,5-0 mg pro Tag oder Ziprasidon in einer angemessenen Dosis zu geben. Clozapin, Olanzapin oder Quetiapin sind wegen ihrer anticholinergen Komponenten nicht gut geeignet.

Auch die Stellung der Benzodiazepine ist anders. Im hyperaktiven Delir bei Alkoholentzug, aber auch beim hypoaktiven Delir des jungen Menschen haben Clomethiazol sowie Benzodiazepine, auch das Diazepam, einen festen Stellenwert und sind im Wesentlichen unumstritten. Anders in der Gerontopsychiatrie. Hier tritt ohnehin zumeist das hypoaktive Delir auf, das an sich weniger Sedierung oder Benzodiazepine erforderlich macht. Diazepam hat eine gewisse anticholinerge Komponente, die man im Delir des älteren Menschen meiden muss. Daher ist Lorazepam in einer niedrigen Dosis, z.B. 0,5-0-0,5-0,5 mg pro Tag zu bevorzugen.

Beispielmedikation Älterer Patient im hypoaktiven Delir:

• Risperidon 0,5-0-0,5-0 mg
• Lorazepam 0,5-0-0,5-0,5 mg
• Lorazepam bei Bedarf 0,5 mg, max. zusätzlich 2 mg/Tag.

Wie ist dein Vorgehen?

Das Delir wird oft nach persönlichen Präferenzen behandelt, ohne dass man immer sagen kann, welche Überlegung nun der Therapieentscheidung zu Grunde liegt. Daher möchte ich gerne wissen, welchen Algorithmus du im Kopf hast, wenn du die Medikation bei einem Delir auswählt. Schreib bitte in die Kommentare, wie du vorgehst!

Wie das Deutsche Ärzteblatt hier berichtet, hat die FDA mit Valbenazin erstmalig ein Medikament zugelassen, dass gegen tardive Dyskinesien wirksam sein soll. Unter tardiven Dyskinesien versteht man eine seltene, aber sehr beeinträchtigende Nebenwirkung, die vor allem klassische Neuroleptika wie Haloperidol verursachen können. Nach jahrelanger Medikation vor allem hochdosierter hochpotenter klassischer Neuroleptika entwickeln einige Patienten unwillkürliche Bewegungen vor allem im Gesichtsbereich, zum Beispiel Zuckungen, Schmatz- und Kaubewegungen. Wer so etwas noch nicht selbst bei einem Patienten beobachtet hat, kann hier ein Video auf Youtube finden, das einen ausgeprägten Fall von tardiver Dyskinesie dokumentiert. Das tückische an Spätdyskinesien ist, dass sie oft dauerhaft bestehen bleiben, auch wenn man das verursachende Medikament längst abgesetzt hat.

Pharmakologie

Man weiß schon lange, dass ein dopaminantagonistisches Neuroleptikum wie Haloperidol die Symptomatik reduzieren kann, aber bislang hat sich wohl niemand wirklich wohl damit gefühlt, genau das Medikament zur Therapie der Spätdyskinesie einzusetzen, dass sie ursächlich auslöst.

Valbenazin hemmt die Funktion des VMAT2 (Vesicular monoamine transporter 2), der in den Zellen Monoamine wie Dopamin vom Zytosol an die präsynaptischen Vesikel transportiert und reduziert somit die Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt. Kritisch betrachtet hat es also im Ergebnis einen vergleichbaren Wirkmechanismus wie Neuroleptika. Es ist zu hoffen, dass es selbst keine Spätdyskinesien auslöst.

Klinische Wirkung

Die Wirkung von Valbenazin wurde in der Zulassungsstudie Kinect 3 (Abstract hier) untersucht. Es wurden 234 von Spätdyskinesien betroffene Patienten über 6 Wochen in einer randomisierten, doppelblinden Studie untersucht. Es gab drei Gruppen: Placebo, Valbenazin 40 mg / Tag oder Valbenazin 80 mg pro Tag. Die Gruppe, die mit 80 mg Valbenazin behandelt wurde, habe eine signifikante und klinisch relevante Abnahme der unwillkürlichen Bewegungen gegenüber der Placebogruppe erlebt. Daher hat die FDA das Medikament nun in den USA zugelassen.

Unerwünschte Wirkungen

Unter Valbenazin trete bei mehr als 5 Prozent der Patienten Schläfrigkeit auf. QTc-Zeit Verlängerungen sind möglich. Daher dürfen die Patienten zu Beginn der Behandlung keine Fahrzeuge führen oder gefährliche Maschinen bedienen.

Dosierung

• In der ersten Woche 40 mg pro Tag
• Ab der zweiten Woche 80 mg pro Tag
• Patienten mit Leberfunktionsstörungen: 40 mg pro Tag

Verfügbarkeit

Valbenazin ist in den USA seit April 2017 unter dem Handelsnamen INGREZZA® verfügbar (Pressemitteilung der Herstellerfirma Neurocrine Biociences hier). Informationen für Patieten und Ärzte finden sich auf der Webseite www.ingrezza.com.

In Deutschland ist es noch nicht zugelassen und noch nicht verfügbar. Es müsste aber eigentlich im Einzelfall über die internationale Apotheke bestellbar sein.

Mein Fazit

Es wäre sehr erfreulich, wenn Valbenazin in der Praxis die Wirksamkeit zeigt, die die Zulassungsstudie vermuten lässt. Wenn einer der Leser dieses Blogs Erfahrungen mit dem Medikament gemacht hat, etwa nach Bestellung über eine internationale Apotheke, wäre ich sehr dankbar, wenn er hier in den Kommentaren darüber berichtet.

Trimipramin war früher ein häufig eingesetztes Antidepressivum. Heute wird es in der Schlafmedizin noch gerne verordnet, aber kaum noch als Antidepressivum. Warum ist das so?

Trimipramin

• wirkt über mehrere Stunden stark sedierend; über anticholinerge und antihistaminerge Wirkungen vermittelt.
• wirkt schlafanstoßend; über eine Blockade der 5-HT2-Rezeptoren.
• wird daher überwiegend als Schlafmittel eingesetzt. In dieser Indikation wird es weiterhin gerne verordnet, da es keine REM-Schlaf-Störungen und keine Abhängigkeit bewirkt und auch bei längerer Gabe seine Wirkung behält.
• wirkt nur schwach antidepressiv, da es anders als andere trizyklische Antidepressiva fast keine Serotonin- oder Noradrenalin Wiederaufnahmehemmung zeigt.

Geschichte

Trimipramin ist eines der ganz alten trizyklischen Antidepressiva. In Deutschland ist es unter dem Handelsnamen Stangyl® bekannt geworden. Als noch keine wirkstarken SSRI zur Verfügung standen, wurde es auf breiter Basis als Antidepressivum verordnet. Allerdings verursacht es in den höheren Dosierungen, die zur Behandlung einer Depression erforderlich sind, ausgeprägte Nebenwirkungen, insbesondere Mundtrockenheit. Seit es besser verträgliche SSRI gibt, wird Trimipramin eher als Schlafmittel verordnet; im Rahmen von Depressionen üblicherweise in Kombination mit einem gut verträglichen SSRI.

Pharmakologie

Trimipramin hat eine sehr ausgeprägte anticholinerge und antihistaminerge Wirkkomponente, was die starke sedierende Wirkung erklärt.

Trimipramin blockiert den 5-HT2-Rezeptor, was eine schlafinduzierende Wirkung haben soll.

Anders als andere trizyklische Antidepressiva verursacht Trimipramin praktisch keine Serotonin- oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung. Aufgrund dieses ungewöhnlichen Rezeptorprofils wird es als „atypisches Antidepressivum“ bezeichnet. Der antidepressive Effekt von Trimipramin ist eher gering.

Klinischer Einsatz

Trimipramin ist zugelassen zur Behandlung von Depressionen mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere Unruhe. Die hohen Dosierungen, die zur Behandlung von Depressionen nötig wären (100-400 mg pro Tag), werden aber zumeist aufgrund von Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit und Müdigkeit nicht vertragen.

Praktisch spielt Trimipramin daher eher in der Therapie der Schlafstörungen eine relevante Rolle. Der 5-HT2-Rezeptorblockade wird eine schlafanstoßenden Wirkung zugeschrieben, die anticholinerge und antihistaminerge Komponente verursacht eine mehrere Stunden anhaltende Sedierung. Daher wirkt Trimipramin schon in verträglicheren Dosierungen zwischen 25 und 100 mg gegen Einschlafstörungen und Durchschlafstörungen. Es macht nicht abhängig und verändert nicht den REM-Schlaf, daher kann es auch langfristig verordnet werden.

Auch bei chronischen Schmerzstörungen wird Trimipramin noch erfolgreich eingesetzt.

Dosierung

• als Schlafmittel: 25-75 mg zur Nacht
• als Antidepressivum: 100-300 mg (zugelassen bis 400 mg) mit abendlichem Schwerpunkt
• bei chronischen Schmerzen: 50-150 mg zur Nacht
• Dosisänderungen bei Eindosierung und Abdosierung in 25-50 mg Schritten vornehmen

Nebenwirkungen

Trimipramin muss als relativ nebenwirkungsreich eingeordnet werden. Zu erwarten sind die typischen vegetativen Nebenwirkungen der anticholinergen und antihistaminergen trizyklischen Antidepressiva, insbesondere Sedierung, Mundtrockenheit, Hypotonie, Akkomodationsstörungen, Miktionsstörungen, ferner Gewichtszunahme und manchmal Blutbildveränderungen. Abruptes Absetzen kann problematisch sein, daher sollte dies ebenso wie die Eindosierung in kleinen Schritten von 25-50 mg pro Tag erfolgen.

Mein persönliches Fazit

Als Antidepressivum ist Trimipramin aufgrund seiner kaum vorhandenen Serotonin-Wiederaufnahmehemmung nicht gut geeignet. Es hat seinen Platz in der Behandlung von Schlafstörungen, da es nicht abhängig macht, den REM-Schlaf nicht stört und über lange Zeit eine gute Wirkung behält. Allerdings kann es vor allem bei höheren Dosierungen schnell eine Vielzahl von Nebenwirkungen verursachen, die man im Auge behalten muss. Ich selbst verordne es nur sehr selten.